암 면역 요법의 심각한 부작용을 예방하기 위한 새로운 접근 방식

희귀 자가면역 질환에 대처하는 어린이든, 유망한 새로운 면역 요법을 찾는 암 환자든, 더 많은 사람들이 "사이토카인 폭풍"이라고 하는 종종 치명적인 형태의 면역 체계 과잉 반응에 대해 배우고 있습니다.              

오랫동안 사이토카인 폭풍에 대해 알고 있었던 임상의와 과학자들은 많은 요인이 폭풍을 촉발하는 데 관련될 수 있으며 몇 가지 치료법만이 폭풍을 늦출 수 있다는 것을 알고 있습니다. 이제 Cincinnati Children's의 팀은 면역 체계의 활성화된 T 세포에서 나오는 신호를 방해하여 일부 사이토카인 폭풍을 길들이는 초기 단계의 성공을 보고합니다. 

자세한 연구 결과는 21년 2022월 XNUMX일 Science Immunology에 게재되었습니다. 이 연구에는 이전에 Cincinnati Children's에서 근무했던 Margaret McDaniel, Aakanksha Jain 및 Amanpreet Singh Chawla 박사의 세 명의 주요 저자가 있습니다. 수석 교신저자는 Cincinnati Children's의 면역생물학과 교수이자 염증 및 내성 센터의 공동 소장인 Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD입니다.

"이 발견은 우리가 쥐에서 이러한 유형의 T 세포 주도 사이토카인 폭풍과 관련된 전신 염증 경로가 완화될 수 있음을 보여주었기 때문에 중요합니다."라고 Pasare는 말합니다. “우리가 쥐에 사용한 접근법이 인간에게도 안전하고 효과적일 수 있는지 확인하려면 더 많은 연구가 필요할 것입니다. 그러나 이제 우리는 추구해야 할 분명한 목표가 있습니다.”

사이토카인 폭풍이란?

사이토카인은 거의 모든 유형의 세포에서 분비되는 작은 단백질입니다. 수십 개의 알려진 사이토카인이 일련의 중요하고 정상적인 기능을 수행합니다. 면역 체계에서 사이토카인은 T 세포와 기타 면역 세포가 침입하는 바이러스와 박테리아를 공격하고 제거하며 암을 퇴치하도록 안내합니다.

그러나 때때로 사이토카인 "폭풍"은 전투에서 너무 많은 T 세포를 갖는 결과입니다. 그 결과 과도한 염증이 발생하여 건강한 조직에 치명적인 손상을 줄 수 있습니다.

새로운 연구는 분자 수준에서 신호 전달 과정을 조명합니다. 팀은 신체의 염증을 유발하는 최소한 두 개의 독립적인 경로가 존재한다고 보고합니다. 외부 침입자에 반응하기 위한 잘 알려져 있고 확립된 염증 경로가 있지만, 이 연구는 "무균" 또는 비감염 관련 면역 활동을 유도하는 덜 이해된 경로를 설명합니다.

암 치료에 대한 희망적인 소식

최근 몇 년 동안 가장 흥미로운 암 치료 개발 중 두 가지는 체크포인트 억제제와 키메라 항원 수용체 T 세포 요법(CAR-T)의 개발이었습니다. 이러한 형태의 치료는 T 세포가 이전에 신체의 자연 방어를 회피한 암세포를 탐지하고 파괴하는 데 도움이 됩니다.

CAR-T 기술을 기반으로 하는 여러 약물이 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 다발성 골수종 및 B 세포 급성 림프모구성 백혈병(ALL)과 싸우는 특허를 치료하기 위해 승인되었습니다. 한편. 많은 체크포인트 억제제가 폐암, 유방암 및 기타 여러 악성 종양을 가진 사람들을 돕고 있습니다. 이러한 치료제에는 아테졸리주맙(Tecentriq), 아벨루맙(Bavencio), 세미플리맙(Libtayo), 도스타리맙(Jemperli), 더발루맙(Imfinzi), 이필리무맙(Yervoy), 니볼루맙(Opdivo) 및 펨브롤리주맙(Keytruda)이 포함됩니다.

그러나 일부 환자의 경우 이러한 치료법을 통해 악성 T 세포 떼가 암뿐만 아니라 건강한 조직도 공격할 수 있습니다. 일련의 마우스 및 실험실 실험에서 Cincinnati Children's의 연구팀은 이 T 세포 오작동으로 인한 염증의 원인을 추적하고 이를 예방하는 방법을 보여줍니다.

Pasare는 "우리는 선천성 면역 체계에서 광범위한 전염증 프로그램을 동원하기 위해 이펙터 기억 T 세포(TEM)가 사용하는 중요한 신호 전달 노드를 확인했습니다"라고 말합니다. "우리는 유전자 편집이나 소분자 화합물을 통해 이러한 신호를 방해함으로써 T 세포 유발 염증의 여러 모델에서 사이토카인 독성 및 자가면역 병리가 완전히 구제될 수 있음을 발견했습니다."

치료하지 않으면 CAR-T 요법으로 유발된 것과 같은 사이토카인 폭풍을 경험하도록 유도된 마우스의 100%가 80일 이내에 사망했습니다. 그러나 활성화된 T 세포에서 나오는 신호를 차단하는 항체로 치료한 쥐의 XNUMX%는 최소 XNUMX일 동안 생존했습니다.

COVID-19에 적용되지 않는 발견

SARS-CoV-2 바이러스에 감염된 많은 사람들도 사이토카인 폭풍을 겪었습니다. 그러나 바이러스 감염에 의해 유발되는 전신 염증과 활성화된 T 세포에 의해 유발되는 이러한 "무균" 형태의 폭주 염증 사이에는 결정적인 차이가 있습니다.

"우리는 바이러스 또는 박테리아 감염 반응에 관여하지 않는 TEM 세포에 의해 독특하게 유도되는 유전자 클러스터를 확인했습니다."라고 Pasare는 말합니다. "이것은 타고난 활성화의 이 두 가지 메커니즘의 분기된 진화를 의미합니다."

다음 단계

이론상으로는 CAR-T 치료를 받기 전에 암 환자들에게 마우스 연구에서 사용된 것과 유사한 항체 치료를 제공할 수 있다. 그러나 그러한 접근 방식이 인간 임상 시험에서 테스트하기에 충분히 안전한지 여부를 결정하려면 더 많은 연구가 필요합니다.

더 많은 사람들이 유망한 형태의 암 치료에 접근할 수 있게 하는 것 외에도 이 불임 염증 경로를 제어하는 ​​것은 FOXP3 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 IPEX 증후군을 포함한 4가지 매우 드문 자가면역 질환 중 하나를 갖고 태어난 어린이에게 도움이 될 수 있습니다. CTLA-XNUMX 유전자의 기능 장애로 인한 CHAI 질병; 및 LRBA 유전자의 돌연변이로 인한 LATIAE 질병. 

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