돌연변이 줄기 세포는 발달 규칙을 무시합니다

케이크를 굽고 있는데 소금이 부족하다고 상상해 보십시오. 재료가 없어도 반죽은 여전히 ​​케이크 반죽처럼 보이기 때문에 오븐에 찔러 넣고 손가락을 엇갈리며 보통 케이크에 가까운 반죽이 될 것으로 기대합니다. 대신 한 시간 후에 다시 돌아와 완전히 익힌 스테이크를 찾습니다.

농담처럼 들리지만, Gladstone Institutes의 과학자들이 단 하나의 유전자를 제거했을 때 쥐 줄기 세포 접시에 이런 종류의 충격적인 변형이 실제로 일어났습니다. 심장 세포가 될 줄기 세포는 갑자기 뇌 세포의 전구체와 닮았습니다. 과학자들의 우연한 관찰은 줄기 세포가 성체 세포로 변하고 성숙함에 따라 정체성을 유지하는 방법에 대해 알고 있다고 생각했던 것을 뒤집고 있습니다.

"이것은 세포가 심장이나 뇌 세포가 되기 위한 경로를 시작하면 그 과정을 계속 유지하는 방법에 대한 근본적인 개념에 정말 도전적입니다."라고 글래드스톤 심혈관 질환 연구소(Gladstone Institute of Cardiovascular Disease)의 소장이자 XNUMX년 XNUMX월 XNUMX일자에 발표된 이 새로운 연구의 수석 저자인 베누아 브루노(Benoit Bruneau) 박사는 말합니다. 자연.

되돌릴 수 없음

배아줄기세포는 다능성(pluripotent)입니다. 그들은 완전히 형성된 성체의 모든 유형의 세포로 분화하거나 변형할 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 그러나 줄기 세포가 성체 세포 유형을 생성하려면 많은 단계가 필요합니다. 예를 들어, 배아 줄기 세포는 심장 세포가 되는 과정에서 가장 초기 배아에서 발견되는 세 가지 원시 조직 중 하나인 중배엽으로 먼저 분화합니다. 경로 아래로 더 내려가면 중배엽 세포가 분기되어 뼈, 근육, 혈관 및 박동 심장 세포를 만듭니다.

세포가 일단 이러한 경로 중 하나로 분화하기 시작하면 다른 운명을 선택하기 위해 돌아설 수 없다는 것은 일반적으로 잘 받아들여지고 있습니다.

William H. Younger Chair이기도 한 Bruneau는 "세포 운명에 대해 이야기하는 거의 모든 과학자는 Waddington 풍경의 그림을 사용합니다. 이 풍경은 서로 다른 스키 슬로프가 가파르고 분리된 계곡으로 내려가는 스키 리조트처럼 보입니다."라고 말합니다. Gladstone의 심혈관 연구 박사이자 UC San Francisco(UCSF)의 소아과 교수입니다. "세포가 깊은 계곡에 있으면 완전히 다른 계곡으로 건너뛸 방법이 없습니다."

XNUMX년 전, Gladstone 선임 ​​연구원인 Shinya Yamanaka, MD, PhD는 완전히 분화된 성체 세포를 유도 만능 줄기 세포로 재프로그래밍하는 방법을 발견했습니다. 이것은 세포가 계곡 사이를 이동할 수 있는 능력을 부여하지는 않았지만 분화 지형의 정상으로 돌아가는 스키 리프트와 같은 역할을 했습니다.

그 이후로, 다른 연구자들은 적절한 화학적 신호로 일부 세포가 인접한 스키 트레일 사이의 숲을 가로지르는 지름길과 같은 "직접 재프로그래밍"이라는 과정을 통해 밀접하게 관련된 유형으로 전환될 수 있다는 것을 발견했습니다. 그러나 이러한 경우에는 세포가 급격하게 다른 분화 경로 사이를 자발적으로 이동할 수 없습니다. 특히, 중배엽 세포는 뇌 세포나 장 세포와 같은 먼 유형의 전구체가 될 수 없습니다.

그러나 새로운 연구에서 Bruneau와 그의 동료들은 놀랍게도 심장 세포 전구체가 Brahma라는 단백질이 없으면 실제로 뇌 세포 전구체로 직접 변형될 수 있음을 보여줍니다.

놀라운 관찰

연구자들은 2019년에 브라흐마 단백질이 심장 형성과 관련된 다른 분자와 함께 작용한다는 것을 발견했기 때문에 심장 세포 분화에서 단백질 브라흐마의 역할을 연구하고 있었습니다.

생쥐 배아 줄기 세포 접시에서 그들은 CRISPR 게놈 편집 접근법을 사용하여 유전자 Brm(Brahma 단백질을 생산하는 유전자)을 차단했습니다. 그리고 그들은 세포가 더 이상 정상적인 심장 세포 전구체로 분화하지 않는다는 것을 알아냈습니다.

“분화 10일 후, 정상 세포는 리드미컬하게 뛰고 있습니다. 그들은 분명히 심장 세포입니다.”라고 연구의 제XNUMX저자이자 Bruneau Lab의 직원 과학자인 Swetansu Hota 박사는 말합니다. “그러나 브라흐마가 없으면 불활성 세포 덩어리만 있을 뿐이었다. 구타는 전혀 없다”고 말했다.

추가 분석 후, Bruneau의 팀은 세포가 뛰지 않는 이유는 브라흐마를 제거하면 심장 세포에 필요한 유전자뿐만 아니라 뇌 세포에 필요한 유전자도 활성화되기 때문이라는 것을 깨달았습니다. 심장 전구체 세포는 이제 뇌 전구체 세포였습니다.

그런 다음 연구원들은 분화의 모든 단계를 따라갔고 예기치 않게 이 세포가 만능 상태로 되돌아가지 않는다는 것을 발견했습니다. 대신, 세포는 이전에 관찰된 것보다 훨씬 더 큰 줄기 세포 경로 사이의 도약을 했습니다.

"우리가 본 것은 Waddington 풍경의 한 계곡에 있는 세포가 적절한 조건만 있으면 먼저 정상까지 리프트를 타지 않고도 다른 계곡으로 뛰어들 수 있다는 것입니다."라고 Bruneau는 말합니다.

질병에 대한 교훈

실험실 접시와 전체 배아의 세포 환경은 상당히 다르지만 연구원들의 관찰은 세포 건강과 질병에 대한 교훈을 담고 있습니다. Brm 유전자의 돌연변이는 선천성 심장 질환 및 뇌 기능과 관련된 증후군과 관련이 있습니다. 이 유전자는 또한 여러 암에 관여합니다.

"브라흐마를 제거하면 접시에서 중배엽 세포(심장 세포 전구체와 같은)를 외배엽 세포(뇌 세포 전구체와 같은)로 바꿀 수 있다면 아마도 Brm 유전자의 돌연변이가 일부 암세포에 유전 프로그램을 대규모로 변경할 수 있는 능력을 부여할 것입니다." 브루노는 말한다.

그는 이 발견이 심부전과 같은 질병 환경에서 세포가 어떻게 특성을 변화시킬 수 있는지, 예를 들어 새로운 심장 세포를 유도함으로써 재생 요법을 개발할 수 있다는 점을 밝혀줄 수 있기 때문에 기초 연구 수준에서도 중요하다고 덧붙였습니다.

브루노는 "우리의 연구는 차별화 경로가 우리가 생각했던 것보다 훨씬 더 복잡하고 취약하다는 사실을 보여줍니다."라고 말합니다. "분화 경로에 대한 더 나은 지식은 부분적으로 불완전한 분화를 통해 발생하는 선천적 심장 및 기타 결함을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다."