췌장 세포 간의 누화가 어떻게 희귀 당뇨병을 유발할 수 있는지에 대한 새로운 정보

췌장에서 인슐린을 생산하는 베타 세포는 다른 호르몬을 생산하는 내분비 세포와 군집하고 소화 효소를 분비하는 췌장 외분비 세포로 둘러싸여 있습니다. 조슬린 당뇨병 센터(Joslin Diabetes Center) 연구원들은 이제 젊은이들의 성숙한 발병 당뇨병(MODY)으로 알려진 희귀 유전 질환의 한 형태가 췌장 외분비 세포에서 생성된 돌연변이 소화 효소에 의해 유발되고 이 효소는 이웃 인슐린 분비 베타 세포에 의해 흡수되는 방법을 보여주었습니다.

이 발견은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 포함한 췌장의 다른 질병을 이해하는 데 도움이 될 수 있다고 Joslin의 수석 연구원인 Rohit N. Kulkarni, MD, PhD는 말했습니다. Joslin's Islet and Regenerative Biology 섹션의 공동 섹션 책임자이자 하버드 의과대학 의학 교수.

대부분의 MODY 버전은 베타 세포에서 단백질을 발현하는 유전자의 단일 돌연변이로 인해 발생합니다. 그러나 MODY8이라고 하는 MODY의 한 형태에서는 주변 외분비 세포의 돌연변이된 유전자가 이러한 손상 과정을 시작하는 것으로 알려져 있다고 Nature Metabolism 논문의 교신 저자인 Kulkarni가 말했습니다. 그의 연구실 과학자들은 MODY8에서 이 돌연변이 유전자에 의해 생성된 소화 효소가 베타 세포에 응집되어 건강과 인슐린 방출 기능을 손상시킨다는 것을 발견했습니다.

"내분비 및 외분비 췌장은 기능이 다른 두 부분을 형성하지만, 밀접한 해부학적 관계가 운명을 결정합니다."라고 Kulkarni 연구소의 박사후 연구원이자 이 논문의 주저자인 Sevim Kahraman 박사가 말했습니다. "한 부분에서 발병하는 병리학적 상태가 다른 부분을 손상시킵니다."

"MODY8은 매우 희귀한 질병이지만 당뇨병 발병과 관련된 일반적인 기전을 밝힐 수 있습니다. “우리의 발견은 외분비 췌장에서 시작되는 질병 과정이 결국 인슐린 생산 베타 세포에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지를 보여줍니다. 우리는 이러한 부정적인 외분비-내분비 누화가 1형 당뇨병의 일부 사례를 이해하는 데 특히 관련이 있을 수 있다고 생각합니다.”

Kulkarni는 MODY8의 돌연변이된 CEL(카르복실 에스테르 리파제) 유전자도 1형 당뇨병의 위험 유전자로 간주된다고 설명했습니다. 그것은 제1형 당뇨병의 일부 사례가 베타 세포에서 이러한 응집된 돌연변이 단백질을 특징으로 하는지 여부에 대한 질문을 제기한다고 그는 말했습니다.

연구는 돌연변이 CEL 단백질을 발현하기 위해 인간 외분비(선방) 세포주를 변형하는 것으로 시작되었습니다. 베타 세포가 돌연변이 또는 정상 외분비 세포의 용액에 담가졌을 때, 베타 세포는 돌연변이 단백질과 정상 단백질을 모두 흡수하여 돌연변이 단백질을 더 많이 가져왔습니다. 정상 단백질은 베타 세포에서 규칙적인 과정에 의해 분해되어 몇 시간에 걸쳐 사라지지만 돌연변이 단백질은 그렇지 않고 단백질 응집체를 형성합니다.

그렇다면 이러한 응집체는 베타 세포의 기능과 건강에 어떤 영향을 미쳤습니까? 일련의 실험에서 Kahraman과 그녀의 동료들은 세포가 필요에 따라 인슐린을 잘 분비하지 않고 더 느리게 증식하며 사망에 더 취약하다는 것을 증명했습니다.

그녀는 인간 기증자의 세포에서 실험을 통해 세포주에서 이러한 발견을 확인했습니다. 다음으로, 그녀는 인간 베타 세포와 함께 인간 외분비 세포(돌연변이 또는 정상 소화 효소를 다시 발현함)를 인간 세포를 수용하도록 설계된 마우스 모델에 이식했습니다. "그 시나리오에서도 돌연변이 단백질이 정상 단백질에 비해 베타 세포에서 더 많이 흡수되고 불용성 응집체를 형성한다는 것을 보여줄 수 있습니다."라고 Kulkarni가 말했습니다.

또한 다른 원인으로 사망한 MODY8 환자의 췌장을 조사한 결과 베타 세포에 돌연변이 단백질이 포함되어 있음을 확인했습니다. “건강한 기증자에서는 베타 세포에서 정상적인 단백질조차 발견하지 못했습니다.”라고 그는 말했습니다.

베르겐 대학의 교수이자 공동 저자인 헬게 래더(Helge Raeder) 교수는 “이 MODY8 이야기는 원래 소화 문제가 있는 당뇨병 환자의 임상 관찰에서 시작되어 공통 유전 분모를 발견하게 되었습니다.”라고 말했습니다. “현재 연구에서 우리는 이러한 임상 결과를 기계적으로 연결하여 원을 닫습니다. 우리의 예상과 달리 일반적으로 장으로 향하는 소화 효소가 병에 걸린 상태로 췌도로 잘못 인도되어 궁극적으로 인슐린 분비를 손상시킵니다."

오늘날 MODY8 환자는 인슐린 또는 경구 당뇨병 약물로 치료됩니다. Kulkarni와 그의 동료들은 보다 맞춤화되고 개인화된 치료법을 설계하는 방법을 찾을 것입니다. "예를 들어, 이러한 단백질 응집체를 용해하거나 베타 세포에서 응집체를 제한할 수 있습니까?" 그는 말했다. "우리는 세포에서 유사한 응집 메커니즘을 갖는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 다른 질병에서 배운 것에서 단서를 얻을 수 있습니다."